コロナ時代の疫学レビュー 連載・読み物

コロナ時代の疫学レビュー
第3回 「重症化」予防がワクチンの目的か?――ファイザー社ワクチンのランダム化比較対照試験②

7月 20日, 2021 坪野吉孝

 
 
1年かからずに開発され、実用化された新型コロナウイルス・ワクチン。その画期的な成果は前回の記事からもわかるとおり。とはいえ、もちろん完全無欠なわけではありません。ひとつの論文で、ワクチンの効果の何が明らかになり、何がわかっていないのか。今回はそこを見ていきます。そして最後に坪野さんご自身はどのように受け止めたのか。ぜひお読みください。[編集部]
 
 
 
 前回は、ファイザー社ワクチンの『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(NEJM)』論文の意義を、論評を紹介しながら述べる一方、5つの評価指標の1つにしかフォーカスしていない限界を述べた。ファイザー社ワクチン論文を紹介する後半となる今回は、この問題をさらに解説しながら、研究の限界と意義をまとめる。
 
 論文では、①「有症状の疾患」に対するワクチンの有効性を、主要な評価指標として定義し、その結果を示している。②「重症の疾患」と③「患者の死亡」については、かんたんなデータを報告しているが、今回の論文では該当の患者の人数が少なく、有効性が十分には確認されていない。④「無症状のウイルス感染」と⑤「他者への伝播」に対する効果については、データじたいが報告されていない。
 
 それぞれ、くわしく見てみよう。
 

評価指標①「有症状の疾患」に対する有効性

 
 ①「有症状の疾患」の発生率。発生率には、分子と分母がある。分子は「有症状の疾患」の症例数であり、分母は観察人年(person-years)である(1人を2年追跡すれば1人×2年=2人年、2人を1年追跡しても2人×1年=2人年)。論文の表2に、これらの数値が報告されている。ワクチン群の分子は8例、分母は2,214人年。プラセボ群の分子は162例、分母は2,222人年。したがって、

ワクチン群の発生率=8例/2,214人年
プラセボ群の発生率=162例/2,222人年
発生率の比=ワクチン群の発生率 / プラセボ群の発生率
     =(8例/2,214人年)/(162例/2,222人年)
     =8/162×2,222/2,214
     =0.050

 つまり、プラセボ群の発生率と比べると、ワクチン群の発生率は0.050倍と、大きく減少している。ここで、プラセボ群の症例数が162例もあるのに対して、ワクチン群の症例数はわずか8例にすぎない。いっぽう、プラセボ群の観察人年(2,222)とワクチン群の観察人年(2,214)は、ほぼ等しい。したがって、発生率の比は、症例数の比8/162=0.049にほぼ等しいことが、直感的に理解できるだろう。
 
 プラセボ群と比べて、ワクチン群では、発生率が0.050倍に減少した。0.050倍に減少したとは、プラセボ群の発生率を100%とすると、ワクチン群の発生率はその5.0%に減少したことを意味する。ワクチンの接種によって、発生率が5%に減少したのだから、ワクチンの有効性は100%-5.0%=95.0%であったと計算できる。前回紹介した論文抄録で報告されている「95%の有効性」という結果は、このように計算されたものだ。
 

評価指標②「重症の疾患」に対する有効性

 
 では、②「重症の疾患」についてはどうか。この研究では、重症Covid-19 に対するワクチンの有効性は、有効性に関する二次的な評価指標として位置づけられている。
 
 論文で報告されているのは、プラセボ群で9例、ワクチン群で1例という、発生率の分子にあたる数値のみである。発生率の分母にあたる2群それぞれの観察人年、発生率、発生率比、さらに発生率比から計算されるワクチンの有効率は報告されていない。
 
 有効性の主要な評価指標である「有症状の疾患」については、発生率の分子、分母、プラセボ群とワクチン群の発生率、発生率比、ワクチンの有効率がすべて報告されているのと、対照的だ。
 
 プラセボ群の9例と比べれば、ワクチン群では1例と、大きく減少したことは読み取れる。しかし、発生率・発生率比・ワクチンの有効性の数値を正式に計算するには、確認した重症疾患の症例数が少なすぎると、論文著者は判断したのであろう。じっさい著者らは、この9例と1例という結果について、重症疾患に対するワクチンの有効性をうかがわせる「予備的な」知見として、控えめな位置づけをしている。
 

評価指標③「患者の死亡」に対する有効性

 
 ③「患者の死亡」については、ワクチン群で2例、プラセボ群で4例の死亡が生じたと報告している。しかもこのデータは、ワクチンの「有効性」ではなく、「安全性」に関する結果のセクションに記述されている。該当する人数が少なくて確かな評価ができないのは②の「重症の疾患」と同じだ。
 
 ただし、ワクチン群の死亡(2例)がプラセボ群(4例)より少ないので、ワクチン接種により死亡率が下がるという「有効性」をうかがわせるデータだった、というスタンスの報告ではない。
 
 むしろ逆に、ワクチン群はプラセボ群より死亡が多くならなかったので、ワクチン接種により死亡にいたる重篤な有害作用は明確でなかったという、「安全性」に関わるデータとして報告されている。
 

評価指標④「無症状のウイルス感染」

 
 ④「無症状のウイルス感染」についてはどうか。無症状のウイルス感染に対するワクチンの有効性を臨床試験で調べるための、もっともストレートな方法は、次のような追跡調査を行うことである。
 
 すなわち、ワクチン群とプラセボ群の双方の対象者に、発熱や倦怠感などCovid-19に関係する症状があってもなくても、研究に参加する医療機関に定期的(週に2回など)に受診してもらい、PCR検査を受けてもらう。こうすれば、無症状であるにもかかわらずPCR陽性となり、感染者として診断される者も把握できる。
 
 この場合、有症状のCovid-19の患者だけではなく、無症状の感染者についても、症例数、観察人年、発生率、発生率比の数値が得られるので、ワクチンの有効性も評価できる。
 
 けれども、今回のファイザー社の臨床試験では、この調査は行われていない。ワクチン群とプラセボ群合わせて約40,000人におよぶ多人数の集団に対して、症状がなくても定期的に医療機関を受診してもらい、PCR検査を受けてもらうのは、参加者の負担が大きい。
 
 この研究では、発熱や息切れなどの症状を参加者が自覚した時に、医療機関に受診してもらい、PCR検査を行った。その結果が陽性であれば、「有症状の患者」と診断した。そのためこの研究では、定期的なPCR検査で確認した無症状の感染者の人数や、無症状の感染に対するワクチンの有効性を、直接知ることはできない。ファイザー社以外のワクチンのうち、アストラゼネカ社のワクチンの臨床試験などでは、この調査が行われている。
 

「無症状のウイルス感染」、もう1つの把握方法

 
 無症状の感染者を把握するもう1つの方法がある。新型コロナウイルスに感染すると、症状の有無にかかわらず、参加者の体内で各種の抗体が産生される。各種の抗体の中には、ワクチンを接種すると産生されるものもあれば、ワクチンを接種しても産生されないものもある(SARS -COV2 N-binding 抗体)。
 
 研究の開始から一定期間の追跡調査が経過した時点で、ワクチン群とプラセボ群の双方に対して採血を行い、この抗体を測定する。ワクチン群とプラセボ群で追跡調査を行い、この抗体が陽性となれば、追跡期間のあいだに感染(有症状と無症状を合わせて)をしていたと判断できる。
 
 この抗体を測定する方法で、ワクチン群とプラセボ群の感染者の総数(有症状+無症状)が確認できる。感染者の総数から有症状の感染を除けば、無症状の感染の発生率、発生率比、さらにワクチンの有効性も知ることができる。論文では、今後この調査を行い、結果を将来報告すると述べている。
 

評価指標⑤「他者への伝播」

 
 ⑤ワクチン接種を受けた人の、「他者への伝播」の予防効果について、論文にはまったく言及がない。この効果を調べるためには、ワクチンの接種を受けた本人だけではなく、本人の周りの近親者に対しても、感染の有無を定期的に調べる必要がある。だが今回の研究では、本人以外の近親者に対する感染の調査は行われていない。そのため、本人以外の他者への感染の伝播がワクチンによって減るか否か、この研究からはまったく情報が得られない。
 
 この「他者への伝播」に対するワクチンの効果を直接調べる研究が、米国カリフォルニア州立大学サン・ディエゴ校のグループを中心に、現在進んでいる。米国の30以上の大学が参加し、健康な18~26歳の学生約12,000人をランダムに2グループに分ける。第1のグループには、モデルナ社のmRNAワクチンをすぐに接種する。第2のグループには、おなじワクチンを研究終了時(4か月後)に接種する。2つのグループともに、参加者本人に対して、感染の有無を毎日検査する。さらに、本人と頻繁に接触する者(おそらく学生寮の同室者などだろう)に対して、感染の有無を週2回検査する。
 
 4か月の研究期間のあいだで、すぐにワクチン接種を受けた第1のグループにおける、ワクチン接種を受けた本人(介入群)の感染率は、4か月後までワクチン接種を受けない第2のグループに割り当てられた本人(比較群)の感染率より、低くなることが当然期待される。
 
 さらに加えて、第1のグループの本人の近親者の感染率が、第2のグループの本人の近親者の感染率より低いという結果がもしも出れば、ワクチン接種を受けた本人が感染するリスクが減るだけではなく、本人が周囲の他者に感染を伝播させるリスクも減ったと解釈することができる。
 
 研究グループは、2021年の秋学期が始まる前に結果を出し、その結果を、秋学期の大学の感染対策に活用することを目指しているという。
https://www.nature.com/articles/d41586-021-01505-x
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uoc–hwd040121.php
 

ワクチンの目的は「重症化予防」か?

 
 Covid-19のワクチンのおもな目的は「重症化予防」にあるという主張がされることがある。
 
 けれども実際、この「重症化予防」という表現は、ミスリーディングである。もしもかりに「重症化予防」を有効性の評価指標として設定した場合、その分子と分母には、どのようなデータが該当するだろうか。
 
 この点について、ファイザー社ワクチンのNEJM論文が公表された後に、同誌に寄せられた読者からの批判と、著者による回答を敷衍しながら考えてみよう。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2036242
 
 カナダのオタワ大学の研究者は、およそ以下のように批判している。

①今回の研究で観察された「有症状のCovid-19疾患」の症例数は、ワクチン群が8例、プラセボ群が162例だった。
②いっぽう、「重症のCovid-19 疾患」の症例数は、ワクチン群が1例、プラセボ群が9例だった。
③ここで、①の「有症状のCovid-19疾患」の人数を分母とし、②の「重症のCovid-19疾患」の人数を分子として、「有症状のCovid-19 疾患」(分母)に占める「重症のCovid-19疾患」(分子)の割合を計算すると、つぎのようになる。
 ワクチン群=1/8=0.125=12.5%
 プラセボ群=9/162=0.056=5.6%

 つまり、有症状の疾患に占める重症疾患の割合は、ワクチン群(12.5%)の方がプラセボ群(5.6 %)よりも、かえって高い。しかも、2群の間の割合の差に統計的有意差があるか否かを独自に計算したところ、P<0.001と有意差があった(カイ二乗検定による2群の間の比率の差の検定)。したがって、ファイザー社のワクチンが重症のCovid-19疾患を予防するという結論を、今回のデータは支持するものではない。  
 

ファイザー社研究者の反論

 
 読者の方々は、この批判をどう思われるだろうか。
 
 もとの論文の著者らの一部であるファイザー社の研究者3人は、この批判に対して、およそ次のような回答をしている。
 
 重症疾患の予防に対するワクチンの有効性を評価する場合、指標の分子に上記②の「重症のCovid-19 疾患」の人数を用いることには同意する。けれども、指標の分母として、上記①の「有症状のCovid-19疾患」の人数を用いることは、正しくない。
 
 ワクチン接種により、有症状の疾患が減少すれば、その一環として、有症状かつ重症の疾患も減少する。プラセボ群とワクチン群の有症状の患者の人数の差(162例と8例)には、ワクチンの効果がすでに織り込まれている。この有症状の疾患の人数を分母にすると、ワクチンの効果の一部(有症状の疾患の減少)を無視することになる。
 
 適切なのは、分母として、ワクチン群とプラセボ群それぞれの観察人年を用いることである。この場合、もとの論文で、有効性の主要評価指標である「有症状のCovid-19疾患」に対するワクチンの有効性を算出したのと同じ方法で、「重症のCovid-19疾患」に対して、つぎの数値を計算することになる。ワクチン群とプラセボ群それぞれの重症疾患の発生率(症例数 / 観察人年)、発生率比(ワクチン群の発生率 / プラセボ群の発生率)、ワクチンの有効性(100%×(1-発生率比))。
 
 この方法を用いて重症のCovid-19疾患に対するワクチンの有効率をあらためて計算すると、88.9%(95%信頼区間、20.1-99.7%)となり、重症疾患に対するワクチンの有効性を示す結果だったと報告している。
 

正反対の解釈

 
 2つの主張を表で整理してみよう。
 

図表3-1 ファイザー社ワクチンの重症疾患の予防効果に対する2つの解釈


 
 指標の選び方により、正反対の結論が導かれている。
 
 どちらが適切だろうか。
 
 オタワ大学の研究者が主張する指標は、分子は「患者」の人数(重症のCovid-19疾患の症例数)、分母も「患者」の人数である(有症状のCovid-19疾患の症例数)。いっぽう、ファイザー社の研究者が主張する指標は、分子はおなじく「患者」の人数(重症のCovid-19疾患の症例数)だが、分母は観察人年である。この観察人年には、「患者」だけではなく、ワクチン群やプラセボ群の「集団」全体の経験が織り込まれる。
 
 たとえばワクチン群であれば、ワクチンを接種した対象者が、その後に重症や有症状の「患者」になるか、「無症状の感染者」になるか、患者にも感染者にもならずに「健常者」のまま経過するかは、ワクチンを接種した時点ではわからない。これらを明らかにするためには、ワクチン群の「集団」全体を対象に、追跡調査を行うことが必要になる。その結果が、観察人年という形で要約されているわけだ。
 
 したがって、ワクチンによる重症疾患の予防効果を評価する際には、オタワ大学の研究者が主張するような、「患者」を分母とする評価指標を用いることは適切ではない。ファイザー社の研究者が主張するような、「集団」全体の経験を反映する観察人年を分母とする評価指標を用いることが適切だと、いっぱんに考えられている。
 

ミスリーディングな「重症化予防」

 
 ここであらためて、「重症化予防」について考えてみよう。
 
 「重症化予防」と聞いた場合、上記の2つの指標のどちらをイメージするだろうか。
 
 ワクチンが重症「化」を予防すると聞けば、かりに「患者」がCovid-19を発症した場合でも、あらかじめワクチンを接種していれば、入院や人工呼吸器が必要になる状況を防ぐことができる。という状況が頭に浮かぶのではないだろうか。
 
 この状況は、分母は「患者」、分子も「患者」なので、オタワ大学の研究者が主張する指標を、無意識のうちに採用していることになる。「ワクチンを接種しても、無症状の感染者や、有症状の患者そのものが減ることはあまり期待できない。せいぜい期待できるのは、症状が出て患者になったとしても、症状が重症になって(「重症化」して)、入院や人工呼吸器が必要になる患者が減るくらいのことだ」こうした理解につながるだろう。
 
 すでに述べたように、ワクチンの目的に対するこうした理解は適切ではない。ワクチンを接種した「集団」全体の中で、重症疾患が減少するか否かを問題にすることの方が、的を射ている。
 
 したがって、ワクチンによる「重症化」予防または重症「化」予防という表現は、ワクチンの有効性について的外れなイメージを喚起する点で、ミスリーディングである。「重症疾患の発症予防」と表現した方が、誤解は少ないだろう。
 

研究の意義

 
 ファイザー社・ビオンテック社が開発した、mRNAワクチンの安全性と有効性を評価したランダム化比較対照試験について解説した。新型コロナウイルスの遺伝子配列が明らかにされてから、わずか11か月足らずでワクチンの実用化に成功した。
 
 エイズの原因であるHIVウイルスや、C型肝炎ウイルスは、はるか以前から存在が知られ遺伝子配列もわかっているにもかかわらず、ワクチンの開発にはいまだ成功していない。それと比べると、今回のワクチンの実用化が、いかに大きな科学的達成だったかがわかる。
 
 mRNAワクチンというテクノロジーも、これまでに採用されたことのない革命的なものだった。ワクチンの有効率も、有症状のCovid-19に対して95%ときわめて大きかった。有効性の評価を、数ある研究デザインの中でもっとも信頼性の高いランダム化比較対照試験の方法で行った点も重要だ。
 

研究の限界

 
 いっぽう、研究には限界もある。
 
 ワクチンの有効性を評価するいくつもの指標のうち、それなりの症例数で評価できたのは、有症状のCovid-19に対する有効性だけだ。重症のCovid-19 に対する予防効果は、結論を出せるほど十分な症例数が、追跡調査の期間中には生じなかった。
 
 無症状の感染に対する有効性については、データじたいが報告されていない。ワクチンを受けた人が感染した場合に、他者への感染の伝播が減少するか否かについては、データが報告されていないだけではなく、今回の研究ではそもそも評価できない設計になっている。
 
 対象者の追跡期間は最長で約4か月と短く、ワクチンの長期の安全性はわからず、有効性がどの程度の期間持続するのかもわからない。約40,000人という多人数を対象としているものの、たとえば100万人に1人程度のまれな副作用については、この対象者の集団をかりに長期間追跡したとしても明らかにはならない。
 
 対象者に含まれなかった16歳未満の小児や、ほとんど対象者に含まれなかった妊婦に対する安全性や有効性も、この研究からはわからない。
 
 けっきょく、この研究が、どれだけ質の高い研究方法で行われ、その結果がドラマチックだったとしても、この研究ひとつですべてが明らかになったわけでは、まったくない。
 
 むしろ、今回のドラマチックな結果を受けて、あらたな疑問や課題がたくさん生じたわけだ。そうした疑問や課題の答えを出すために、さらに新しい研究が行われ、データが報告され、議論が行われる。そのプロセスを通して、研究が進歩してゆくのである。
 

個人的な体験

 
 ちなみに筆者は、ファイザー社のワクチンを2回接種した。1回目は2021年4月20日、2回目は5月18日だった。ふだんは精神科の臨床医として診療をしているため、医療従事者への割り当て分を受けた。
 
 ワクチンのメリットとデメリットを比較考量して、受けるか否かを判断する。そうした発想はほとんど頭に浮かばず、迷わず受けた。1回目の接種の後、注射部位の軽度の痛みと腫脹が2~3日続いた。2回目の接種の翌日に、頭痛と倦怠感が生じたが、1日あまりで消失した。
 
 ワクチン接種後の現在、自分が深刻なCovid-19にかかるリスクを心配することは、ほとんどない。マスクや手洗いなどの基本的な感染予防策は、もちろん続けている。有効率は100%ではないので、リスクが完全になくなったわけではもちろんない。けれども、個人の健康や病気に関わる問題で、ゼロリスクを期待するのは現実的ではない。胃カメラを飲んで異常が見つからなければ、その後1~2年間は、胃がんにかかるリスクについて、ほとんど考えずに暮らしている。それと同じような感覚だ。
 
 ワクチンを接種したことで、⾃分が深刻なCovid-19にかかるリスクについて、基本的には解決したと感じている。デルタ株についても、ファイザー社ワクチンの2回接種後の有症状Covid-19に対する有効率は、英国の研究では87.9%、カナダの研究では87%と報告されており、それほど心配していない。むろん今後、現在のワクチンを受けていても防げない変異株が出現する可能性はある。そのときは、変異株に対応した新しいワクチンが造られることを期待している。
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.22.21257658v1
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259420v1
 


ファイザー社ワクチンについてのレビュー、いかがでしたか? ぜひ、開発や研究の成果である論文に書かれていることを吟味する機会にしてください。次回は、このワクチンの有効性評価で使われた研究デザイン「ランダム化比較対照試験」について、一から解説いただきます。こうした枠組みをおさえれば、自力で論文を読めるようになります。8月3日更新予定。坪野解説の真骨頂、少しお待ちください。[編集部]
 
 
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第1回 感染と情報の爆発
第2回 パンデミックの転換点を、300語で読む――ファイザー社ワクチンのランダム化比較対照試験①
第3回 「重症化」予防がワクチンの目的か?――ファイザー社ワクチンのランダム化比較対照試験②
第4回 ランダム化比較対照試験の理論――ランダム化・バッドラック・エクイポイズ
第5回 リアルワールドエビデンスの「マジック」――ファイザー社ワクチンの後向きコホート研究
第6回 Covid-19ワクチンによる「発症」予防と「感染」予防――ファイザー社とモデルナ社のmRNAワクチンの前向きコホート研究
 
 

坪野吉孝

About The Author

つぼの・よしたか  医師・博士(医学)。1962年東京生。1989年東北大学医学部卒業。国立がん研究センター、ハーバード大学公衆衛生大学院などを経て、2004年東北大学大学院教授(医学系研究科臨床疫学分野・法学研究科公共政策大学院)。2011年より精神科臨床医。2020年、厚生労働省参与(新型コロナウィルス感染症対策本部クラスター対策班)。現在、東北大学大学院客員教授(医学系研究科微生物学分野・歯学研究科国際歯科保健学分野・法学研究科公共政策大学院)および早稲田大学大学院客員教授(政治学研究科)。専門は疫学・健康政策。